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烏爾汗的兒子穆拉德一世（1359-1389年）在位時，奧斯曼帝國占領了整個色雷斯東部。1362年，奧斯曼帝國攻陷亞得里亞堡，切斷了君士坦丁堡與巴爾幹半島其他地區的聯繫，並把首都遷到這裡。1389年，歐洲聯軍與奧斯曼軍隊在科索沃發生了激戰，儘管由塞爾維亞，保加利亞，波士尼亞，瓦拉幾亞，阿爾巴尼亞和匈牙利人組成的聯軍作戰英勇，在戰鬥中甚至擊斃了蘇丹穆拉德一世，但由於奧斯曼軍隊在數量上占有優勢，聯軍終於被打敗，塞爾維亞，波士尼亞和保加利亞先後成為奧斯曼帝國的附庸國，後來又被兼併為奧斯曼帝國的行省。這一勝利震動了歐洲各國的統治者。歐洲各國為了拯救拜占廷帝國，派出了援軍。1396年，在多瑙河畔的尼科堡戰役中，奧斯曼軍隊一舉打敗了匈牙利、法蘭西、德意志等國的聯軍，將近一萬名十字軍被俘，除了用巨款贖回300名貴族騎士外，其餘的幾乎全部被殺。從此，歐洲人只能眼睜睜地看著奧斯曼帝國擴張。於是，巴爾幹半島逐漸落入奧斯曼帝國的版圖，拜占廷帝國危在旦夕。
但就在此時，中亞的帖木兒帝國強大起來，並開始向小亞擴張。1402年，在安卡拉附近的一次大戰中，帖木兒軍大敗奧斯曼軍，奧斯曼蘇丹巴耶塞特（1389-1402年）被俘。這一事件暫時挽救了拜占廷，使之又勉強存在了一段時間。因為在這場戰役以後，奧斯曼帝國的地方割據勢力抬頭，巴耶塞特蘇丹的四個兒子之間開始了爭奪王位的戰爭，新征服地區的人民也趁機掀起反抗運動，奧斯曼帝國處於嚴重的危機之中，不得不推遲了向歐洲的擴張。
蘇拉德二世時（1421-1451年）時，奧斯曼帝國內部的戰爭停止下來，又繼續向歐洲擴張。1430年，蘇拉德二世率軍占領帖撒羅尼加，拜占廷實際上已處於包圍之中。到穆罕默德二世（1451-1481年）統治時期，開始了對君士坦丁堡的直接進攻。1453年，他率領20萬大軍和300艘戰艦從陸上和水上同時進攻君士坦丁堡。君士坦丁堡雖然有許多險要和堡壘，軍民也進行了拚死的抵抗，但力量對比懸殊，守軍只有不足一萬人。最後，城中的爇那亞人作了土耳其人的內應。奧斯曼帝國以保留爇那亞人在君士坦丁堡城內加拉太區的商業殖民地特權為條件，利用塗油板將70多艘土耳其戰船運過加拉太后面的陸地，然後用這些船隻搭浮橋，從側面攻城。君士坦丁堡被打開一個缺口。在頑強地堅持了53天之後，君士坦丁堡終於在1453年5月29日被攻陷，皇帝君士坦丁十三世陣亡，千年的帝國滅亡了。土耳其人攻陷該城之後，大肆劫掠3天，許多居民被殺或被掠為奴隸。奧斯曼帝國遷都於此，並把君士坦丁堡改名為伊斯坦堡，即伊斯蘭教的城市，著名的聖索菲亞教堂也被改為清真寺。
拜占廷帝國的滅亡，使東歐失去了屏障。奧斯曼帝國繼續擴張，在巴爾幹，征服了摩利亞和雅典公國，在愛琴海上，攻占了威尼斯人和爇那亞人占有的島嶼。1459年又征服了塞爾維亞全境，1463到1465年間征服了波士尼亞與赫塞哥維納，1479年占領了阿爾巴尼亞。此外，在中間地區，奧斯曼帝國迫使瓦拉幾亞和摩爾達維亞承認其宗主權。土耳其人還把爇那亞人在黑海岸邊的殖民地及重要商業城市卡法奪了過去，克里米亞汗也被迫臣服於奧斯曼帝國。
此後，奧斯曼帝國暫時把侵略矛頭指向東方。在蘇丹塞里姆一世（1512-1520年）統治時期，開始了與伊朗的長期戰爭。但是對伊朗的戰爭並不順利。土耳其人主要是為了奪取伊朗占據的伊拉克、庫爾德斯坦和南高加索。只是在1514年打敗過伊朗，並奪取了查爾蘭高地。此後進展不大。受阻的奧斯曼帝國又把矛頭指向了南部。1516年，在阿勒頗打敗埃及蘇丹的軍隊，1517年，奧斯曼軍隊沒
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