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称“庚戌之乱”。
在东南沿海，由于嘉靖帝的昏愦和权臣的误国，使得海防十分空虚，一些重要地段的士兵仅有原额的三分之一，战船十存一、二。致使日本海盗大举进犯。仅嘉靖三十一年（1552年）以后的三四年间，江浙军民被倭寇杀害的就有数十万人。所以，嘉靖在位的四十多年间，是东南沿海倭患最为严重的时期。虽然最后东南沿海的抗倭斗争取得了决定性的胜利，涌现了像戚继光、于大猷等着名抗倭将领，也不能抵消嘉靖的过失。
而在北京深宫之内，却暴发了“壬寅宫变”。原因是嘉靖皇帝一心求长生不老，方士们告诉嘉靖皇帝用每天早上的露水炼丹效果很好，可以长生，于是，嘉靖皇帝组织了许多宫女清早为他去采露，采露工作非常辛苦，宫女们实在忍受不了，决定杀死嘉靖皇帝。公元1542年12月21日深夜，以杨金英为首的宫女们趁嘉靖皇帝熟睡之时，潜入他的寝室，众人按住嘉靖皇帝，用绳子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由于紧张宫女将绳子系成了死扣，怎么也收不紧，这时被一个婢女发现，跑出去报告皇后，皇后马上领人来救驾，嘉靖皇帝大难不死，宫女们全部被捕，几天后被凌迟处死。
由于嘉靖皇帝一心求长不老术，国家兴衰得失，他全不管。有个淳安知县海瑞，刚被升任户部主事，他见嘉靖帝如此行径，就买好了自己的棺木，诀别妻儿，遣散家僮，写了《直言天下第一事疏》，上疏死谏，嘉靖执迷不悟，仍将海端逮捕入狱。
由于长期服用丹药，嘉靖皇帝不光身体越来越差，而且脾气越来越坏，许多大臣动辄被杀头或廷杖，人人自危。嘉靖皇帝为了修炼，又大肆建造宫殿，国库极度空虚。嘉靖四十五年十二月，这位醮斋皇帝走完了他的人生道路，将皇位传给了他的第三个儿子裕王朱载垕。